«Новый способ работы биологии»: нервные сигналы можно модулировать молекулами зеркального отображения

краткое содержание: Исследователи обнаружили, что направление одной аминокислоты в морского слизняка может определить, какие рецепторы нейронов активируются, что приводит к различным типам активности нейронов. Это открытие проливает свет на то, как мозг может по-разному регулировать связь между клетками.

источник: Университет Небраски в Линкольне

С помощью некоторых морских слизней химики из Университета Небраски-Линкольн обнаружили, что одна из самых маленьких мыслимых модификаций биомолекулы может привести к одному из величайших мыслимых результатов: управлению активацией нейронов.

Их открытие было сделано в результате исследования пептидов, представляющих собой короткие цепочки аминокислот, которые могут передавать сигналы между клетками, включая нейроны, при этом населяя центральную нервную систему и кровоток большинства животных.

Как и многие другие молекулы, аминокислота в пептиде может принимать одну из двух форм, состоящих из одних и тех же атомов с одинаковыми связями, но в зеркальном отражении: L и D.

Химики часто думают об этих двух направлениях как о левой и правой сторонах молекулы. Ориентация L является наиболее распространенной в пептидах до такой степени, что считается стандартной. Но когда ферменты превращают L в D, казалось бы, простое переворачивание может превратить, скажем, потенциально терапевтическую молекулу в токсичную или наоборот.

Теперь химики Husker Джеймс Чекко, Баба Юссиф и Коул Блейзинг открыли совершенно новую роль этого молекулярного обращения. Впервые команда показала, что ориентация одной аминокислоты — в данном случае одной из десятков, обнаруженных в нейропептиде морского слизня — может определять вероятность того, что пептид активирует рецептор одного нейрона по сравнению с другим.

Поскольку разные типы рецепторов отвечают за разную активность нейронов, полученные данные указывают на другие способы, с помощью которых мозг или нервная система могут регулировать лабиринтные связи между клетками, поддерживающие жизнь.

«Мы открыли новый способ работы биологии», — сказал Чико, доцент кафедры химии в Небраске. «Это естественный способ помочь убедиться, что пептид идет по одному сигнальному пути, а не по другому. Понимание большего количества этой биологии поможет нам использовать ее в будущих приложениях».

Интерес Чекко к передаче сигналов нейропептидов восходит к тому времени, когда он был исследователем с докторской степенью, когда он наткнулся на первое исследование, демонстрирующее доказательства наличия пептида с D-аминокислотой, который активирует нейронные рецепторы у морских слизней. Этот конкретный рецептор реагировал на пептид только тогда, когда он содержал D-аминокислоту, что делало его L-D-переключение сродни выключателю.

В конце концов, сам Чекко определил второе такое будущее. В отличие от того, что изначально заинтриговало его, рецептор Чекко реагировал как на пептид, содержащий все аминокислоты L, так и на тот же пептид с D.

Но рецептор был также более чувствителен к целому пептиду L, активируясь при введении в меньших концентрациях, чем его аналог, содержащий D. Вместо выключателя Чекко, кажется, нашел что-то более похожее на диммер.

«Мы задаемся вопросом: это вся история?» — сказал Чекко. «Что на самом деле происходит? Зачем делать эту молекулу D, если она хуже активирует рецептор?»

Последние выводы команды, подробно описанные в журнале Труды Национальной академии наук, Подсказка к ответу, навеянному гипотезой. Команда могла подумать, что у морского слизня есть другие рецепторы, чувствительные к этому пептиду, содержащему D. Если это так, то некоторые из этих рецепторов могли реагировать на него по-разному.

Юссеф, аспирант-химик, приступил к поиску рецепторов морских слизней, чьи генетические схемы были аналогичны тем, которые обнаружил Чекко. В конце концов он сузил список кандидатов, которых команда затем клонировала и смогла экспрессировать в клетках, прежде чем вводить в них тот же D-содержащий пептид, что и раньше.

Один из получателей ответил. Но этот рецептор — в зеркальном отображении оригинального Checco — гораздо лучше реагировал на D-содержащий пептид, чем на его аналог L-типа.

«Вы можете увидеть очень интересный сдвиг, — сказал Чико, — где D теперь фактически намного сильнее, чем L, в активации этого нового рецептора».

На самом деле команда поняла, что действие этой единственной аминокислоты заставляло пептид активировать тот или иной рецептор. В своем полном L-состоянии нейротрансмиттер благоприятствовал происхождению Checco. С другой стороны, когда буква «L» превратилась в «D», это означало нового кандидата Джозефа.

Центральная нервная система использует разные типы нейротрансмиттеров для отправки разных сигналов на разные рецепторы, наиболее известными из которых являются дофамин и серотонин. Учитывая чрезвычайную сложность и тонкость передачи сигналов у многих животных, Чекко сказал, что есть смысл разработать столь же сложные способы точной настройки сигналов, посылаемых даже одним нейропептидом.

«Такие коммуникационные процессы должны быть очень и очень структурированы, — сказал Чико. «Вам нужно сделать правильную молекулу. Она должна быть выпущена в нужное время. Она должна быть выпущена в правильном месте. слишком много сигналов».

Он сказал: «Итак, у вас есть все эти правила, и теперь это совершенно новый уровень».

К несчастью для Чекко и ему подобных, трудно идентифицировать встречающиеся в природе пептиды D-аминокислот с помощью устройств, доступных в большинстве лабораторий. Он подозревает, что это одна из причин, по крайней мере, на сегодняшний день, что D-содержащие пептиды не были обнаружены у людей. Он также подозревает, что это изменится — и когда это произойдет, это может помочь исследователям лучше понять функцию и связанную с болезнью дисфункцию сигналов в мозге.

«Я думаю, вполне вероятно, что мы найдем пептиды с такой модификацией у людей», — сказал Чико. Это потенциально открывает новые терапевтические возможности для достижения этой конкретной цели. Там может быть интересно узнать больше о том, как эти вещи работают».

Тем временем Чекко, Юссиф и Блейзинг, оба специализирующиеся в области биохимии и химии, заняты поиском ответов на другие вопросы. Во-первых, они задаются вопросом, могут ли пептиды, содержащие только L или D, даже с одинаковым потенциалом активировать рецептор, активировать этот рецептор по-разному, с разными клеточными последствиями. И поиск рецепторов тоже не прекратится.

«Это одна из рецепторных систем, но есть и другие», — сказал Чико. «Поэтому я думаю, что мы хотим начать расширяться и открывать новые рецепторы для большего количества этих пептидов, чтобы действительно получить более полную картину того, как эта модификация влияет на передачу сигналов и функции.

«Я действительно хочу продвигать этот проект в долгосрочной перспективе, — сказал он, — это получить лучшее представление во всей биологии о том, что делает эта модификация».

Резюме было создано с помощью чат Технология искусственного интеллекта

Об этом исследовании в Neuroscience News

автор: Скотт Шраг
источник: Университет Небраски в Линкольне
коммуникация: Скотт Шраг — Университет Небраски в Линкольне
картина: Изображение находится в общественном достоянии

Исходный поиск: Закрытый доступ.
«Изомеризация внутренних аминокислотных остатков из l- в d- модулирует селективность среди членов отдельного семейства нейропептидных рецепторов.Джеймс Чико и др. ПНАС

Резюме

Изомеризация внутренних аминокислотных остатков из l- в d- модулирует селективность среди членов отдельного семейства нейропептидных рецепторов.

Изомеризация аминокислотных остатков нейропептидов с l на d представляет собой неизученную посттрансляционную модификацию, обнаруженную у животных многих типов. Несмотря на его физиологическое значение, имеется мало информации о влиянии изомеризации собственных пептидов на распознавание и активацию рецепторов. В результате все роли, которые изомерия пептидов играет в биологии, плохо изучены.

Здесь мы определяем, что Аплисия В сигнальной системе латотропин-ассоциированного пептида (ATRP) используется изомеризация 1-го и d-остатка одного аминокислотного остатка в нейропептидном лиганде для модуляции селективности между двумя рецепторами, связанными с G-белком (GPCR).

Сначала мы идентифицировали новый рецептор ATRP, селективный к изоформе D2-ATRP, которая несет один остаток d-фенилаланина в положении 2. Используя эксперименты по активации рецептора на основе клеток, мы затем охарактеризовали селективность известного стереоизомера рецептора ATRP для обоих эндогенных диастереомеров. ATRP, а также пептиды Токсический гомолог плотоядного хищника.

Мы обнаружили, что система ATRP демонстрирует двойную передачу сигналов через оба Gα_Ф и Gα_с пути, и каждый рецептор избирательно активировался одним встречающимся в природе диастереомером лиганда по сравнению с другим. В целом, наши результаты дают представление о неизученном механизме, с помощью которого природа регулирует межклеточную коммуникацию.

Учитывая трудности обнаружения изомеризации L- и d-остатков в смесях комплексов de novo и идентификации рецепторов для новых нейропептидов, вполне вероятно, что другие системы рецепторов нейропептидов также будут использовать изменения в стереохимии для модулирования селективности рецепторов способом, подобным этому. . Узнайте здесь.